癫痫是一种普遍的慢性神经系统疾病，约有三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）反应不佳。颞叶癫痫（TLE）是最常见的难治性癫痫类型，其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫的发生中发挥着关键作用，其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物往往伴随严重副作用。因此，寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为了研究的重点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》上发表了题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的研究。这项研究通过对TLE患者、小鼠及食蟹猴的TLE模型、原代星形胶质细胞等进行代谢组学、蛋白质组学和磷酸化修饰组学等多学科交叉研究，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，并成功筛选出一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的曙光。

该研究的样本信息包括临床样本（TLE患者及无神经系统疾病的对照海马组织）、动物模型（C57BL/6J小鼠及食蟹猴海马注射海人酸（KA）诱导的癫痫模型）和细胞模型（原代培养的星形胶质细胞）。实验技术方面则使用了定量蛋白组学、磷酸化修饰蛋白组学、代谢组学、免疫荧光（IF）、免疫印迹（WB）、siRNA等多种技术。

研究亮点

本研究强调了几个重要发现：

• 创新性靶点：首次揭示了磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）在调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成中的关键作用，并且证实其抑制可以降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。
• 高效抑制剂：成功筛选出Z218484536作为强效PSPH抑制剂，并在多种模型中验证了其抗癫痫效果。
• 多模型验证：在KA诱导的小鼠和食蟹猴的急慢性TLE模型中均验证了Z218484536的抗癫痫作用。
• 安全性评估：通过药代动力学、细胞毒性实验和动物行为测试，证实了Z218484536具有良好的安全性和耐受性。
• 机制解析：揭示了“丝氨酸穿梭”通路（星形胶质细胞→神经元→NMDAR激活）在癫痫中的作用，为治疗提供了新的思路。

研究结果显示，D-丝氨酸与L-丝氨酸在KA诱导的癫痫中扮演着重要角色，低剂量D-丝氨酸可缩短癫痫发作潜伏期，而通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）降解D-丝氨酸几乎可以完全抑制癫痫发作。此外，研究还揭示了星形胶质细胞作为L-丝氨酸的主要来源，其释放的L-丝氨酸通过调控D-丝氨酸水平，最终影响癫痫发作。

最终，PSPH被确认是L-丝氨酸合成的关键调节酶，Z218484536作为一种新型的PSPH抑制剂，在小鼠及食蟹猴模型中展现出良好的抗癫痫效果和安全性。这为TLE的治疗提供了一个极具潜力的候选药物，并且进一步说明了尊龙凯时的研究在推动癫痫治疗领域的突破性进展。