前言
在漫长的人类与病毒斗争的过程中，疫苗成为了我们最有效的武器之一。从曾经肆虐全球的天花病毒，到如今不断困扰人类的流感病毒，疫苗为我们的健康提供了有力的保障。病毒的结构遵循“极简主义”，主要由蛋白质外壳和内部的遗传物质（DNA或RNA）组成，蛋白质不仅保护遗传物质免受宿主免疫系统的攻击，还帮助病毒顺利进入宿主细胞，从而实现入侵和复制。没有遗传物质的病毒蛋白质就如同“空壳”，不具备传染性，但却能够让免疫系统识别，并激发相应的免疫反应。因此，科研人员针对病毒的特定结构开发了疫苗，让免疫系统提前进行训练，有效识别并抵御病毒。掌握病毒的蛋白质结构是研发疫苗的关键所在。

疫苗设计的蛋白结构理念
传统疫苗设计大多依赖于经验，但随着结构生物学和免疫学等领域的进步，基于蛋白质抗原结构的疫苗设计方法逐渐兴起。这些新方法能够提供病毒表面蛋白的原子级结构信息，快速鉴定和筛选单克隆抗体，从而设计出更有效、更稳定且针对性强的疫苗。高分辨率的结构揭示了中和抗体识别的电荷表面及相关结合位点。通过分析病毒蛋白的结构特征，可以确定哪些亚结构必须完整保持，哪些可以进行优化设计。例如，在流感疫苗的研发中，重点针对的正是病毒表面的三种蛋白：血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白2（M2）。通过结构疫苗学的技术手段，抗原设计旨在实现稳定、高效且具跨亚型保护的重组抗原。

从蛋白结构到疫苗上市：成功的案例
呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗是结构设计理念成功应用于疫苗研发的一个典范。目前获得许可的RSV疫苗的免疫原为F蛋白。早在20世纪60年代，科研人员就开始了RSV疫苗的研究，但因ERD效应，研发进展缓慢。近十年来，随着结构性或构象疫苗的提出和RSV F蛋白稳定结构的成功，RSV疫苗取得了显著进展。F蛋白存在两种主要的构象状态：融合前构象（pre-F）和融合后构象（post-F）。2013年，McLellan利用X射线晶体学确定了F蛋白的精准形状，发现RSV的F蛋白在进入细胞前呈现为“棒棒糖”结构，而进入细胞后则像一个“高尔夫球台”。研究确认，稳定的pre-F构象是产生高效主动免疫的关键。Crank等人在2019年于《Science》发表的文章中，通过在F蛋白的C末端引入点突变，增强了其稳定性，设计出基于CHO细胞表达的稳定融合前F蛋白三聚体亚单位疫苗DS-Cav1。

通用流感疫苗：蛋白结构研究的关键时刻
针对通用流感疫苗的靶点，包括HA、NA和基质蛋白M2胞外区等。HA作为流感病毒表面的糖蛋白，通过与宿主细胞膜上的受体结合，促进病毒的侵入，因此被视为流感疫苗开发的重要靶点。HA的顶部容易发生抗原漂移，但不同亚型的HA茎部相对保守，因此通过删去HA顶部区域能够诱导产生广泛的免疫反应，这一策略常用于通用流感疫苗的开发。神经氨酸酶（NA）作为流感病毒的另一个表面糖蛋白，有助于病毒从宿主细胞中释放，其保守性和交叉反应性也使其成为抗病毒药物以及通用流感疫苗研发的重要靶点。此外，基质蛋白M2的胞外区域M2e因在各种流感病毒中高度保守，也成为通用流感疫苗开发的热门靶点。

未来展望
根据明尼苏达大学传染病研究和政策中心CIDRAP的统计，截至2025年1月7日，全球已有165款通用流感疫苗处于临床前研究阶段，42款进入临床研究，其中16款、18款和8款分别进入I期、II期和III期临床试验。然而，目前尚未上市通用流感疫苗产品。随着技术的不断进步和科学家们不懈的努力，我们有理由相信，未来某一天通用流感疫苗将会问世，从而更有效地预防流感，抵御流感大流行。

尊龙凯时的疫苗开发解决方案
尊龙凯时拥有先进的技术平台和丰富的生产经验，为多种疫苗研发提供解决方案，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗以及病毒载体疫苗。我们的产品和服务涵盖了从早期开发、临床前研究到临床试验的各个阶段，帮助客户高效推进研发项目。同时，尊龙凯时紧密关注行业动态，不断创新和丰富自己的产品线，以期更好地服务客户，推动疫苗研发进程。